2026年6月10日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心周海波团队联合上海鲸奇生物等团队在国际学术期刊Nature Genetics上发表了题为《Linking GWAS risk genes to transcriptional features of major depressive disorder via in vivo Perturb-seq》的研究论文。科研人员通过建立针对重度抑郁症风险基因的体内高通量筛选平台，进行高通量平行功能缺失筛选，系统性揭示了重度抑郁症风险基因在小鼠大脑神经元中的功能缺失效应及其与患者转录组特征的关联，并进一步阐释了关键基因缺失导致催产素信号通路失调从而可能诱导抑郁症表型的机制。该研究不仅为在复杂体内环境中高通量评估重度抑郁症风险基因功能提供了新平台，也为精神疾病患者分型及精准治疗策略的开发奠定了重要基础。

重度抑郁症（Major depressive disorder, MDD）是一种复杂的精神疾病，全球每年约有6%的成年人受其影响。近年来，全基因组关联分析（GWAS）已鉴定出大量MDD风险基因位点，但由于传统验证方法通量低、难以模拟真实大脑环境的细胞类型多样性及基因调控网络，大多数风险基因的体内功能尚不明确。与此同时，MDD临床症状具有高度异质性，患者之间症状重叠较少，这为精准治疗带来了巨大挑战。因此，在真实体内环境中系统解析风险基因功能、寻找共有的致病通路并据此对患者进行亚型分类，已成为推动抑郁症机制研究与治疗发展的重要方向。近年来兴起的体内扰动测序（in vivo Perturb-seq）技术为在真实组织环境中高通量研究基因功能提供了可能。该技术结合CRISPR基因编辑与单细胞核RNA测序（snRNA-seq），可在单细胞分辨率下平行解析多种基因扰动后的转录组变化。

基于以上研究背景，研究团队优化并建立了适用于重度抑郁症研究的体内扰动测序平台，对多个MDD病人GWAS和大脑RNA-seq数据进行整合分析，选出79个MDD病人中下调的风险基因进行平行功能缺失筛选。通过共表达网络分析和通路相似性比较，研究人员系统揭示了这些风险基因在小鼠大脑神经元中的功能缺失效应及其之间的功能关联。进一步将筛选获得的扰动转录数据与重度抑郁症患者大脑的snRNA-seq数据进行比对后，研究团队鉴定出一类风险基因簇，其转录特征与患者数据高度相似，主要表现为神经元中催产素信号通路的特异性下调（图1）。

图1：利用体内高通量功能缺失扰动测序平台解析重度抑郁症风险基因转录组特征

为验证该基因簇的病理意义，研究人员以Dennd1a基因为例，在小鼠中进行神经元特异性下调实验，发现其缺失可使小鼠在行为学实验中表现出抑郁样行为（图2）。机制研究表明，Dennd1a功能缺失会通过下调OXTR表达并降低ERK活性，从而损害OXTR-ERK通路，导致催产素信号传导受阻。通过药物增强该通路活性，能在一定程度上缓解因Dennd1a下调引发的小鼠行为异常，还可改善DENND1A缺失的人神经元中受损的催产素信号通路功能。

图2：神经元特异性Dennd1a缺失诱导小鼠产生抑郁样行为

该研究首次在体内环境下系统解析了MDD风险基因的功能缺失效应，并揭示了一类以催产素信号通路失调为特征的风险基因簇。这一成果不仅为理解抑郁症的遗传与分子机制提供了新视角，也展示了基于遗传特征的患者分型在精神疾病精准治疗中的重要意义，为发展针对特定遗传背景的抑郁症靶向疗法开辟了新途径。

研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、上海市和中国博士后科学基金会相关项目的支持。