2025年5月10日，《Science Advances》期刊在线发表了题为《Aberrant outputs of glutamatergic neurons in deep cerebellar nuclei mediate dystonic behaviors》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心熊志奇研究组完成，聚焦发作性运动障碍的环路机制，结合光纤钙成像、光遗传调控以及细胞类型特异性神经元清除等技术手段，系统阐明了小脑深部核团（Deep Cerebellar Nuclei，DCN）谷氨酸能神经元异常输出在肌张力障碍行为中的关键作用。该发现不仅拓展了我们对发作性肌张力障碍发病机制的认识，也为小脑相关运动障碍疾病的干预与治疗提供了潜在靶点。

肌张力障碍是仅次于原发性震颤和帕金森病的第三大常见运动障碍疾病，肌肉异常收缩所致的持续或间歇性的扭转动作或异常姿势是该疾病的典型特征。自2010年起，熊志奇研究员与浙江大学医学院吴志英医生合作攻关，率先发现了第一个发作性运动诱发性运动障碍的致病基因PRRT2（Nature genetics, 2011），并在后续合作研究中揭示了其分子与细胞机制（Cell Research, 2018; Cell reports, 2021）。本研究是在前期工作基础上，对发作性运动障碍神经环路机制的进一步探索。

小脑深部核团作为小脑环路的中枢，接收来自小脑皮层以及小脑外部的信息输入，并将计算整合后的信息输出至运动和感觉系统。小脑深部核团包含多种神经元类型，主要包括谷氨酸能、甘氨酸能以及投射至下橄榄核的GABA能等神经元。尽管已有研究提示小脑深部核团在肌张力障碍行为中发挥重要作用，但不同类型神经元群体的具体功能尚未明确。

为了探究这一科学问题，研究团队基于Prrt2基因突变小鼠模型和红藻氨酸小脑注射诱导的肌张力障碍模型，系统解析了上述三类神经元在肌张力障碍行为中的作用。研究发现，在肌张力障碍发作期间，小脑深部核团中三类神经元群的钙信号均显著增强。然而，细胞类型特异性激活实验表明，激活谷氨酸能神经元可诱发类似肌张力障碍的异常行为，而激活甘氨酸能或投射至下橄榄核的GABA能神经元则无法诱发类似行为。进一步地，通过特异性清除小脑深部核团谷氨酸能神经元，研究人员观察到模型小鼠发作性肌张力障碍行为得到显著缓解；而清除甘氨酸能或者投射至下橄榄核的GABA能神经元则无法减少肌张力障碍的发生。该研究通过一系列严谨的实验设计，首次明确小脑深部核团谷氨酸能神经元在发作性肌张力障碍行为中的决定性作用（图1）。

图1 小脑深部核团谷氨酸能神经元在发作性肌张力障碍行为中的作用

该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心熊志奇高级研究员指导，吴雪妹和陆斌博士为共同第一作者，何俊彦、张玉仙以及浙江大学医学院吴志英教授亦做出重要贡献。研究所实验动物平台、光学成像中心、分子细胞技术平台以及基因编辑平台为本研究提供了重要支持。本项研究得到了国家科技创新2030重大项目、科技部、国家自然科学基金委和上海市科委的经费资助。